Artigo escrito originalmente em inglês, para o TrialSiteNews. Traduzido com autorização do autor.
Por que os DB-RCTs são considerados o tipo de estudo mais poderoso? Alguns pontos-chave: 1. O efeito do placebo (melhora devido à crença de que a intervenção está trazendo a melhora – independentemente das ações da própria intervenção) é anulado porque os pacientes são cegos; 2. Os médicos que cuidam de pacientes também são cegos, portanto não forçam ou adiam ações, como alta hospitalar, evitar intubação ou inclusão de medicamentos adicionais, com base no fato de seus pacientes estarem tomando o medicamento (ou intervenção ) ou não – é natural que os médicos ajam diferentemente de acordo com os medicamentos que os pacientes estão tomando, portanto, ficar cego evita diferenças de manejo entre os grupos; 3. A randomização evita a alocação proposital e inconsciente, tendenciosa ou mesmo agrupada de acordo com se é droga ou placebo, levando a grupos naturalmente semelhantes, em particular em ensaios maiores; e 4. Todas as outras variáveis são controladas e iguais entre os grupos, de modo que a única variável que irá direcionar os resultados é a intervenção proposta no DB-RCT.
Excelente. Portanto, devemos acreditar cegamente nos DB-RCTs, como religião.
Não. De jeito nenhum.
E os DB-RCTs falharam miseravelmente no COVID-19 e, consequentemente, perderam credibilidade (para qualquer cientista sério ou comunidade científica).
Por quê?
Porque um DB-RCT só é realmente um grande estudo se a intervenção proposta respeitar a fisiopatologia da doença, o curso da doença e for implementada seguindo os mecanismos de ação esperados que foram hipotetizados para trazer os benefícios para a doença a ser estudada.
Em termos práticos, o que deve ser abordado em um projeto e, consequentemente, o que pode levar ao fracasso dos DB-RCTs?
Esta é uma pequena lista de uma vasta gama de fatores que podem enganar os resultados dos DB-RCTs:
- Duração do tratamento – um tratamento muito curto pode levar a rebote ou falta de melhora nas análises dos resultados de longo prazo.
- Tempo de tratamento – muito cedo pode ser prejudicial em vez de útil; tarde demais não pode fazer nada.
- Falta de terapias combinadas (curiosamente, isso foi particularmente comum para medicamentos não patenteados no caso do COVID-19) para doenças conhecidas por ter fisiopatologia complexa, como vírus como HIV, hepatite B e C e SARS-CoV-2 – DB- ECRs realizados apenas com uma única droga dificilmente alcançarão grande tamanho de efeito (seria esta uma estratégia para aniquilar opções terapêuticas – uma a uma – para caber em um ‘script’?).
- Dose insuficiente – A concentração mínima eficaz pode variar de acordo com a doença para a qual a intervenção ou medicamento é proposto
- População inadequada – População de risco muito baixo ou população de risco muito alto para uma determinada intervenção.
Parece que depois de dois anos de COVID-19, ainda não entendemos completamente a doença.
Para piorar as coisas, os resultados importam. E alguns deles sempre importaram e foram considerados importantes marcadores substitutos de eficácia. No entanto, por razões desconhecidas, suposições anteriores em doenças infecciosas foram canceladas para COVID-19, como considerar a carga viral como um preditor de gravidade da doença. Isso costumava ser e ainda é o caso da grande maioria das outras infecções virais.
Estranhamente, do ponto de vista ético, até encontrarmos dados sobre resultados mais importantes e diretos, como a taxa de mortalidade por COVID-19, deveríamos usar o que poderíamos ter em mãos em termos de avaliação para previsão de eficácia. Assim, a redução da carga viral deveria ter sido considerada como um resultado relevante.
Curiosamente, para as vacinas SARS-CoV-2, a taxa de mortalidade por COVID-19 e as chances de morrer de COVID-19 não eram necessárias – exatamente porque não podíamos esperar por dados mais sólidos.
Então, por que agimos na direção oposta quando se trata de tratamentos?
Como sinal adicional de que não estamos olhando para os pacientes, fingimos que a carga viral não poderia prever COVID-longo, o que está totalmente errado. Quer dizer, sob incertezas, se tivéssemos focado em pacientes, em vez de planilhas apenas, teríamos percebido que a carga viral poderia ter sido usada como preditor de COVID longa, um desfecho relevante que trouxe ônus para o planeta.
Sim, onde está o COVID longo como resultado para o DB-RCT em termos de tratamentos para a COVID-19? A mortalidade é, de longe, o resultado mais importante. No entanto, não morrer é suficiente para todos? Quantos DB-RCTs foram projetados também com foco na COVID prolongada, COVID eterna, COVID longa ou pós-COVID?
O teste do Paxlovid que levou à aprovação do COVID-19 é um ótimo exemplo de armadilhas no RCT para o COVID-19:
- Já se sabia que um regime de tratamento de 5 dias era insuficiente, de acordo com a duração da replicação viral no COVID-19. É importante ressaltar que demonstramos, com uma molécula diferente (proxalutamida), que cursos mais curtos podem levar ao rebote e, devido à nossa análise sensata, conseguimos corrigir e aumentar a duração do tratamento para sete dias logo no início dos ensaios . Publicamos um artigo há mais de um ano informando que a duração do tratamento era crítica – e cursos de tratamento muito curtos poderiam ser ainda piores para os pacientes. Compartilhamos pelas redes sociais. E sabemos que quase todo mundo lê. Mas eles ignoraram.
- Foram excluídos os sujeitos inscritos após 03 dias de sintomas. Eles perceberam que o tempo é importante. Curiosamente, o tempo médio para iniciar o tratamento nos ensaios com ivermectina foi de cinco a seis dias – e, ao contrário do que ocorreu com o Paxlovid, nesses ensaios não foram excluídos sujeitos inscritos com mais de 03 dias de doença.
- Paxlovid é uma combinação entre dois agentes antivirais. Eles sabiam da importância dos efeitos sinérgicos entre diferentes moléculas para uma doença com múltiplos alvos como o COVID-19. Porque isso não foi considerado para medicamentos não patenteados, como ivermectina e nitazoxanida, é desconhecido.
A grande maioria dos estudos deu ivermectina muito pouco, muito tarde. Às vezes não muito pouco, mas ainda muito tarde.
Cientistas sérios nunca podem concluir que a ivermectina não funciona. Cientistas sérios preferem dizer: se a ivermectina for administrada não tão cedo no COVID-19, ou com mais de 04 dias de doença, ela tende a ser insuficientemente eficaz ou ineficaz.
Curiosamente, mesmo observando uma tendência de eficácia (não estou presumindo que a ivermectina seja eficaz aqui), cientistas sérios devem ter proposto terapias combinadas visando maior eficácia por meio de ações sinérgicas entre grupos para novos DB-RCTs. Você já viu alguma organização, autoridade ou sociedade médica ‘mainstream’ recomendando isso?
A grande maioria, se não praticamente todos os DB-RCTs com medicamentos reaproveitados que foram publicados em periódicos de grande prestígio, estão fatalmente errados. Paradoxalmente, outros DB-RCTs com qualidade muito melhor em termos de tempo de tratamento medicamentoso, dosagem, duração, população-alvo, resultados apropriados medidos – mas talvez não pertencentes a amigos do editor, da Big Pharma ou de grandes universidades – foram sistematicamente rejeitado sem argumentos suficientemente plausíveis. Coincidentemente, esses DB-RCTs que foram rejeitados foram positivos para medicamentos reaproveitados.
O que aconteceu?
É porque nós ‘desaprendemos’ a ciência e ficamos cegos para o que realmente torna os DB-RCTs válidos? Ou há algo mais que ainda precisamos saber?